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近几年频频出现药物制剂中检出基因毒性杂质残留而被召回的事件。何为基因毒性杂质呢?

“基因毒性杂质”(又称遗传毒性杂质Genotoxic Impurity ,GTI),是指本身直接或间接损伤细胞DNA,产生基因突变或体内诱变,具有致癌可能或者倾向的化合物。其主要来源为原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物,此外,药物在合成、储存或者制剂过程中也可能因为降解而产生基因毒性杂质,因其特点为毒性极强,在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤,进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生,对用药的安全性产生了强烈的威胁。

化学药品中的典型基因毒性杂质包括亚硝胺类杂质和磺酸酯类杂质,它们经过代谢激活后基因毒性非常强,是药物研发过程当中最易产生且需严格把控的基因毒性杂质。

因此,各国的法规机构如ICH、FDA、EMA等都对基因毒性杂质提出了明确的要求,越来越多的药企在创新药和仿制药研发过程中也更加关注基因毒性杂质的控制和检测。2020 版《中国药典》四部通则中新增了《遗传毒性杂质控制指导原则》,本指导原则对基因毒性杂质的监管策略与ICH M7指导原则几乎保持一致。2020年5月国家药监局药审中心网站发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则》,该原则为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供了指导。

在理论上,大部分药物都存在残留基因毒性杂质或被基因毒性杂质污染的风险,因此建立便捷、高效的分析方法是非常有必要的。

基因毒性杂质检测通常采用的方法有:高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱联用法(LC-MS)、液相色谱-质谱/质谱联用法(LC-MS/MS)、气相色谱法(GC)、气相色谱-质谱联用法(GC-MS)、气相色谱-质谱/质谱联用法(GC-MS/MS)等。目前主流检测仪器是质谱仪,但仪器价格高昂,并不是所有药企实验室、药检单位都能具备的检测条件,因此,广泛利用具备检测条件的第三方检测实验室来协助推进药物中基因毒性杂质的风险评估及控制迫在眉睫。

谱尼测试凭借多年的起始物料、中间体、原料药、药物制剂的检测经验积累,拥有GC、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC、UPLC、LC-MS、LC-MS/MS等先进检验检测设备及专业的药物分析技术人员,能够承接基因毒性杂质:(1)亚硝胺类杂质,常见的有N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二异丙胺 (NDIPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)等;(2)磺酸酯类杂质,常见的有甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯等以及其它类基因毒性杂质的方法建立及方法学验证和定性定量检验。

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